АБСОРБЦИЯ (РЕЗОРБЦИЯ) И РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ТОКСИКАНТОВ

Абсорбция (резорбция) — процесс всасывания токсиканта из места поступления в систем-
ный лимфо- и кровоток. Если вещество оказывает повреждающее действие на месте введения
(поступления), то такое воздействие называют местным, например действие сильных кислот и
щелочей на кожу. Всасывание зависит от пути введения и растворимости токсиканта в тканях
в месте его введения, а также от скорости кровотока в этих тканях. При внутривенном или
внутриартериальном введении токсикант сразу и полностью попадает в кровоток.

Резорбция ксенобиотиков из мест поступления в кровь характеризуется коэффициентом
резорбции (крез), который определяется долей вещества, перешедшего в кровь из места введе-
ния.

По своим химическим и физико-химическим свойствам большое количество веществ спо-
собно как к местному, так и к резорбтивному, или системному действию.


На скорость и способ резорбциии (поступления) токсиканта в кровяное русло влияют мно-
гие факторы (табл. 4-5).

Энергозависимый трансмембранный транспорт очень многих токсикантов осуществляется
белками-переносчиками. Один из них — Р-гликопротеин — расположен на мембранах эпи-


телиальных клеток тонкой кишки, поверхности желчных канальцев печени, проксимальных
канальцах почек и эпителиальных клеток, входящих в состав гематоэнцефалического и гемато-
тестикулярного барьеров. Р-гликопротеин влияет на распределение ксенобиотиков за счет ог-
раничения их абсорбции в кишечнике, облегчая выделение путем секреции с желчью и мочой
и уменьшая их проникновение в головной мозг и яички.
Резорбция через кожу

Поступление веществ через кожу (см. гл. 2.4.5) осуществляется через эпидермис, сальные и
потовые железы или волосяные фолликулы путем пассивной диффузии. Резорбция веществ,
имеющих среднюю молекулярную массу и умеренно растворимых в воде, подчиняется уравне-
нию Фика.


Основные факторы, влияющие на скорость резорбции токсикантов через кожу, представле-
ны в табл. 4-6.

Резорбция через слизистые оболочки

Топография слизистых оболочек в организме человека разнообразна. Слизистые оболочки
выстилают внутренние органы, сообщающиеся с внешней средой (легкие, ЖКТ, влагалище и
др.), а также глаза. С поверхности слизистых оболочек, как и с поверхности кожи, происходят
всасывание токсикантов и их поступление в системный кровоток.

Многие токсиканты легко резорбируются слизистыми оболочками, которые покрыты вод-
ной или слизистой гидрофильной пленкой. Резорбтивная способность различных слизистых
оболочек во многом близка.

В табл. 4-7 представлены морфоанатомические особенности слизистых оболочек человека.

Скорость резорбции большинства токсикантов через слизистые оболочки пищеварительно-
го тракта во многом определяется их растворимостью в липидах и способностью к ионизации
при определенном рН среды. Некоторые токсиканты всасываются путем активного транспорта.
При введении токсикантов внутрь скорость их абсорбции в разных отделах ЖКТ различная.



Резорбция в ротовой полости

В хорошо снабжаемой кровью ротовой полости (рН среды 6,6—6,9) происходит быстрое
всасывание многих находящихся в молекулярной форме токсикантов, которые затем поступа-
ют в сердце, малый круг кровообращения и далее в общий кровоток. При резорбции в ротовой
полости токсиканты распределяются в организме, минуя печень.




Резорбция в желудке

Резорбция токсикантов в желудке (рН среды 0,9—2,0) происходит путем простой диффузии.
Липофильные вещества абсорбируются лучше, чем гидрофильные. Кислотность желудочного
содержимого определяет особенности всасывания токсикантов.

На рис. 4-10 приведены графики зависимости содержания (в процентах) в растворе 3 форм
салициловой кислоты: неионизированная (форма 1), ионизированной по карбоксильной группе
(форма 2) и ионизированной по карбоксильной и фенольной группам (форма 3) от рН среды.

Как видно на рисунке, при физиологических значениях рН желудочного сока салициловая
кислота присутствует в недиссоциированной и диссоциированной по карбоксильной группе
формах. Их концентрации примерно равны, хотя и могут быть изменены. В то же время в
плазме крови салициловая кислота может присутствовать исключительно во второй форме (см.
рис. 4-10). Третья форма вещества при физиологических значениях рН среды образоваться не
может. На рис. 4-11 приведены аналогичные кривые зависимости для морфина. Как видно
на рисунке, у морфина существует уже 5 форм. При физиологических значениях рН среды
желудка он присутствует исключительно в протонированной по азоту форме 3. На основании
этого факта можно сделать вывод о том, что морфин практически не должен резорбироваться
из желудка. Данный вывод отлично согласуется с практикой. Аналогичным образом ведет себя
большинство алкалоидов.

Как правило, натощак всасывание в желудке идет интенсивнее, так как взаимодействие
токсиканта с компонентами пищи снижает его концентрацию и соответственно скорость диф-
фузии в кровь. С другой стороны, прием пищи вызывает изменение рН содержимого желудка и
увеличивает время эвакуации из желудка, что сопровождается и повышением степени резорб-
ции ряда токсикантов.

Резорбция в кишечнике


Токсиканты всасываются в кровь преимущественно в кишечнике (рН среды тонкой
кишки 6,5, сока поджелудочной железы 8,6—9,0; сока тонкой кишки 5,07—7,07; толстой



кишки — 6,8), большая часть которых — путем пассивной диффузии, остальные — посредс-
твом активного транспорта. В кишечнике не резорбируются сильные кислоты и основания,
затруднено всасывание ионизированных молекул, содержащих четвертичный азот. Резорбция
слабых кислот определяется величиной их рКа. Важно отметить, что с увеличением концентра-
ции токсиканта в кишке повышается скорость его всасывания, но при этом сохраняется доля
(процент) всосавшегося вещества.

Если вещество нерастворимо в липидах, то оно практически не проникает из кишечника в
кровь. Нерастворимые в воде липофильные соединения также не резорбируются в кишечнике.

Размеры молекул влияют на резорбцию: чем больше молекулярная масса, тем труднее про-
никает вещество через эпителий кишечника.

Токсиканты резорбируются во всех отделах кишечника, что связано с его морфофункцио-
нальными особенностями. Наиболее высокая скорость всасывания наблюдается в тонкой киш-
ке (см. табл. 4-7).

В настоящее время активно изучается роль Р-гликопротеиновой системы клеточного пере-
носа, расположенной на поверхности эпителиальных клеток тонкой кишки. Установлено, что
Р-гликопротеин является выкачивающим насосом, способным переносить широкий спектр со-
единений из внутриклеточного пространства снова во внеклеточный матрикс и таким образом
снижать эффективное всасывание токсикантов. Например, если ввести лекарственный препа-
рат лоперамид, опиоид, который обычно не влияет на центральную нервную систему (ЦНС),
одновременно с квинидином (ингибитор Р-гликопротеина), то лоперамид вызывает побочные
эффекты со стороны ЦНС. В экспериментальных моделях на животных ингибировали Р-гли-
копротеин, вводили различные лекарственные средства и определяли их концентрации. При
этом концентрация препаратов повышалась в 10—100 раз по сравнению с контрольной группой
(Lin и Yamazaki, 2003).

В толстой кишке скорость резорбции ниже, так как концентрация токсикантов меньше, чем
в вышерасположенных отделах кишечника (см. табл. 4-7).


Всасывание неорганических ионов зависит от их природы, величины заряда и ряда физико-хи-
мических свойств. Чтобы количественно охарактеризовать всасывание подобных токсикантов
из ЖКТ в кровь и лимфу, пользуются коэффициентом всасывания, или резорбции kpc]. Не-
всосавшаяся часть токсиканта через некоторое время удаляется из ЖКТ вместе с содержимым
и слизью, выстилающей стенки кишечника. крез равен отношению концентрации токсиканта,
всосавшегося в плазму крови и лимфу, к его исходной концентрации при условии однократ-
ного поступления в барьерный орган (ЖКТ).


Значения к установлены для большого количества элементов, попадающих в ЖКТ в ион-
ном виде.

Приведенные в табл. 4-9 уравнения позволяют расчетным путем получить ориентировочные
значения к неорганических веществ из ЖКТ в кровь.

Для веществ, поступающих через рот, время пребывания их в желудке замедляет резорбцию,
поэтому скорость перехода веществ из желудка в двенадцатиперстную кишку имеет большое
значение. Например, холодные растворы токсикантов часто оказываются более токсичными,
чем теплые, так как быстрее покидают желудок.

На скорость и степень резорбции токсикантов на протяжении всего ЖКТ оказывают вли-
яние эндогенные соединения (ферменты, желчные кислоты, гормоны и др.), объем и состав
пищи (например, стимулирующее действие пищи на секрецию желудочного сока и соляной
кислоты), количество принятой жидкости, интервал между приемом пищи и введением
токсиканта, курение и прием алкоголя, микрофлора кишечника. Например, прием алкоголя и
курение способствуют увеличению резорбции свинца в кровь почти в 2 раза, лактобактерии,
энтерококки, клостридии кишечника деметилируют наркотик метамфетамин, у грудных детей
возможны восстановление нитратов до нитритов под действием микроорганизмов кишечника
и образование метгемоглобина (см. гл. 2.4.2).

При интерпретации результатов химико-токсикологического анализа различных токсикан-
тов (см. гл. 5, 7—11) учитывают феномен их печеночно-кишечной циркуляции, сущность кото-
рого заключается в следующем. Конъюгаты токсикантов с глюкуроновой кислотой (см. ниже)
плохо растворимы в жирах и хорошо — в воде, в связи с чем их резорбция в кишечнике затруд-
нена. При частичном гидролизе конъюгатов концентрация липофильных молекул агликона
(свободного токсиканта или его метаболита) вновь возрастает, и они обратно резорбируются
в кровоток.



Резорбция в легких

Через легкие в организм поступают газообразные (парообразные, летучие) токсиканты (см.
гл. 8.2), что нередко происходит не только в производственных и лабораторных условиях, но
и в быту, а также в связи с загрязнением окружающей среды или химическими и другими ка-
тастрофами (см. гл. 10 и 11). Поступление веществ при вдыхании их паров зависит от природы
токсиканта и ряда физиологических параметров альвеолярной вентиляции, остаточного объема
легких, проницаемости для данного вещества альвеолярно-капиллярной мембраны (барьера),
скорости легочного кровотока, минутного объема сердца, общего объема крови, массы легоч-
ной ткани и других показателей.

Процесс диффузии кислорода через альвеолярно-капиллярный барьер описывается уравне-
нием:

D = 0,5aD(S+Sy%1'2,

m ' /Л а с' '

где Dm — скорость диффузии (мл/мин) — абсорбционный коэффициент Бунзена; Dp — коэф-
фициент диффузии кислорода; Sa — площадь поверхности легочного эпителия; Sc — площадь
поверхности эндотелия альвеолярно-капиллярного барьера — средняя эффективная толщина
альвеолярно-капиллярного барьера.

Ингаляционно в организм могут поступать не только газы и пары, но и аэрозоли. Для ре-
зорбции токсикантов вдыхаемый газ должен вступить в контакт с альвеолярной поверхностью
легких (см. табл. 4-7). Альвеолы разделены тонкими соединительнотканными перегородками,
в которых проходят кровеносные капилляры. Базальная мембрана эндотелия капилляра может
вплотную приближаться к базальной мембране эпителия стенки альвеолы, благодаря чему барь-
ер между кровью и воздухом (аэрогематический барьер) оказывается очень тонким — 0,5 мкм.
Между альвеолами существуют сообщения в виде альвеолярных пор диаметром 10—15 мкм.
Альвеолы тесно прилежат друг к другу, и капилляры, оплетающие их, одной своей поверхностью


граничат с одной альвеолой, а другой — с соседней. Это обеспечивает оптимальные условия для
газообмена между кровью, протекающей по капиллярам, и воздухом, заполняющим полости аль-
веол. Однако путем простой диффузии газ не может быстро преодолеть расстояние от полости
носа или ротовой полости до стенок альвеол. Конвекция (механическое перемешивание газов
в дыхательных путях и легких) осуществляется за счет последовательно сменяющих друг друга
актов вдоха и выдоха (вентиляции легких), что обеспечивает постоянный обмен газами между
внешней средой и организмом. В среднем требуется около 2 мин, чтобы концентрацию газа в
альвеолах довести примерно до 95% исходной, поступившей с вдыхаемым воздухом.

Аэрозоли — дисперсные системы, состоящие из жидких или твердых частиц, находящихся
во взвешенном состоянии в газообразной среде (обычно в воздухе). К аэрозолям относятся
дымы, туманы, пыли, смог. Размеры частиц в аэрозолях составляют от 0,005 до 100 мкм, чаще
от 0,15 до 5 мкм. При ингаляции аэрозолей глубина их проникновения в дыхательные пути
зависит от размера частиц, мельчайшие из них достигают поверхности альвеол. Доля вещества,
задержанная в дыхательной системе, зависит от размера частиц, минутного объема и частоты
дыхания. Локализация частиц в дыхательном тракте также определяется их размерами.

Осаждение пылевых частиц в дыхательном тракте происходит в результате трех процессов:
инерционного осаждения, седиментации и диффузии.

Инерционное осаждение происходит преимущественно в носовой полости, носоглотке,
гортани и трахее. Воздух в этих отделах движется со сравнительно большой скоростью. При
резком изменении потока воздуха крупные частицы диаметром более 1 мкм продолжают дви-
жение и оседают на слизистых оболочках (см. табл. 4-7). Благодаря механизму инерционного
осаждения верхние дыхательные пути отфильтровывают частицы диаметром более 1 мкм.

Седиментация происходит в бронхиальном дереве, где воздух движется с меньшей скоро-
стью. Главной причиной осаждения частиц является действие силы тяжести. Осаждаются час-
тицы диаметром менее 1 мкм.

В легочных альвеолах, где скорость движения воздуха мала, оседают самые мелкие частицы
(диаметром 0,1 мкм и менее). Механизм осаждения обусловлен броуновским движением и
диффузией.

Дальнейшая судьба токсиканта определяется его природой и размером пылевых частиц.
Если вещество хорошо растворяется в жидкостях, выстилающих дыхательные пути, то основ-
ное место занимает резорбция токсиканта в кровеносное русло. Нерастворимые и малораство-
римые вещества, депонированные в верхних дыхательных путях, удаляются из них вместе со
слизью движением ворсинок реснитчатого эпителия.

Частицы, осевшие в альвеолярной части легочной ткани, либо захватываются фагоцитами,
либо переходят с клетками лимфатической жидкости в лимфатические узлы и там отлагаются.
Выделение пылевых частиц из лимфатических узлов происходит в течение нескольких лет.

Резорбция слизистой оболочки глаз

Контакт паров, аэрозолей или капель токсиканта со слизистой оболочкой глаза оказывает
как местное, так и системное действие. Например, взаимодействие паров зарина (фосфороор-
ганическое боевое отравляющее вещество) со слизистой оболочкой глаза не только вызывает
паралич мышц зрачка, потерю способности глаза к аккомодации и ослабление зрения, но и
ингибирует действие фермента холинэстеразы (см. гл. 8.4).

Скорость резорбции определяется природой вещества (растворимость в липидах и воде, за-
ряд молекулы, значение рКа, размер молекулы) и особенностями липидного барьера роговицы
глаза (см. табл. 4-7), через который легко проникают жиро- и водорастворимые вещества.

Токсикант, контактирующий с роговицей, равномерно распределяется по поверхности скле-
ры и конъюнктивы глаз. Часть его смывается слезной жидкостью, содержащей 1,5% хлорида
натрия, 0,5% альбумина и слизь, в состав которой входит лизоцим.

Токсикант задерживается на роговице от нескольких секунд до 6—10 мин, его максимальное
содержание в структурах глаза наблюдается в роговице, минимальное — в хрусталике. Склеро-
тические процессы (в том числе возрастные) в сосудистой системе глаза нарушают процессы
резорбции.

Резорбция из тканей

При подкожном и внутримышечном введении или через раневую поверхность токсикант
также может поступить в кровь. При подкожном введении токсикант попадает в подкожную


клетчатку, богатую жировой тканью (см. гл. 2.4.5), выступающей в качестве депо для ксенобио-
тика. Скорость резорбции и биодоступность токсиканта значительно меньше, чем при внутри-
мышечном введении, когда вещество вначале поступает в мышцу, накапливается в ней, а затем
резорбируется в кровь. В этом случае мышца служит депо для токсиканта.

Различия в концентрациях токсиканта в месте введения, окружающей ткани и крови явля-
ется условием резорбции вещества в кровь и внутренние среды организма. Сеть капилляров
и лимфатических сосудов хорошо развита в подкожной клетчатке и межмышечной соедини-
тельной ткани. Кровеносные капилляры — наиболее многочисленные и самые тонкие сосуды,
имеющие, однако, различный просвет. Наиболее узкие капилляры (диаметром 4,5—7 мкм)
находятся в поперечнополосатых мышцах, легких, нервах и т.д., более широкие (диаметром 7—
11 мкм) — в коже и слизистых оболочках. В мышце человека на I мм2 насчитывается 1400—2000
капилляров, а в коже на той же площади — 40. Пористость (диаметр пор 3—4 нм) и тонкость
стенок капилляров, огромная площадь их соприкосновения с тканями (более 6000 м2), мед-
ленный кровоток (0,5 мм/с), низкое артериальное давление (20—30 мм рт. ст.) обеспечивают
наилучшие условия для обменных процессов (см. гл. 2.4). Поверхность всасывания в тканях
для липофильных соединений в сотни раз больше, чем для водорастворимых веществ, прони-
кающих в кровь только через поры.

Резорбция токсиканта зависит и от процента функционирующих (раскрытых) капилляров
и давления крови в тканях, которое регулируется вазоактивными факторами (эндотелийзави-
симые релаксирующие факторы, оксид азота, простагландины, эндогенные регуляторы — ад-
реналин, норадреналин, ацетилхолин, серотонин). Мембрана капилляра проницаема для водо-
растворимых, а также и высокомолекулярных веществ, если размер их молекул не превышает
размера пор капилляра. Поэтому проникновение очень многих токсикантов в кровь вполне
возможно при их введении в мышцы.

Распределение токсикантов

Токсикант после поступления в кровь неравномерно распределяется кровотоком по органам
(тканям) и достигает клеток-мишеней, проявляя токсическое свойство (см. гл. 3). Накопление
токсиканта далеко не всегда происходит в органе(ткани)-мишени, что приводит к снижению
токсического эффекта.

Распределение — динамический процесс, включающий связывание с белками плазмы и фор-
менными элементами крови, проникновение (пенетрацию) в эфферентные органы (ткани),
поступление в метаболизирующие или экскретирующие органы, осуществляющие биотранс-
формацию токсикантов. Некоторые токсиканты избирательно накапливаются в том или ином
органе (ткани) или клетках определенного типа. Характер распределения токсикантов зависит
от ряда причин, в том числе и от генетически детерминированных индивидуальных особен-
ностей, что определяет вариацию токсикокинетических параметров и степень развития токси-
ческого эффекта.


Распределение токсикантов осуществляется посредством жидких сред (жидкостей) организ-
ма (табл. 4-10).




Скорость и характер распределения вещества в тканях определяется скоростью диффузии
вещества через соответствующие мембраны, скоростью перфузии (интенсивностью кровотока),
свойствами клеточных мембран, сродством токсикантов к молекулам-мишеням или другим хи-
мическим структурам, находящимся в клетках. В различных органах стенки капилляров имеют
различные свойства и, следовательно, различную проницаемость для химических веществ.


В табл. 4-11 приведены свойства, локализация различных барьеров и влияние, которые они
оказывают на проницаемость веществ.

Токсиканты распределяются в виде молекул и ионов, некоторые из них при физиологичес-
ком значении рН крови образуют коллоидные частицы, становясь третьей формой, которая
содержится в этой жидкости. Молекулы, ионы и коллоиды токсикантов могут переносится
кровью разными способами (см. гл. 7—11):

• физически или химически связываясь с элементами крови, главным образом с эритроци-
тами;

• физически растворяясь в плазме в свободном состоянии;

• связываясь с одним или более видом белков плазмы, образуя комплексы, либо прикрепля-
ясь к другим фракциям плазмы.

Для большинства токсикантов в крови наблюдается динамическое равновесие между
2 фракциями токсиканта, находящегося в свободном и связанном с белками плазмы или эрит-
роцитами крови состоянии.

Некоторые токсиканты переносятся элементами крови, прежде всего эритроцитами и, реже,
лейкоцитами. Внешняя поверхность мембраны эритроцитов имеет отрицательный заряд из-за
наличия молекул мукополисахаридов. Положительно заряженные ионы, особенно содержащие
четвертичный атом азота в молекуле, активно взаимодействуют с поверхностью эритроци-
тов. Токсиканты неорганической природы могут абсорбироваться поверхностью эритроцита
(например, мышьяк, цезий, торий, радон, свинец и натрий) либо связываться с лигандами
стромы. Попадая внутрь эритроцита, ксенобиотики могут взаимодействовать с гемом (монок-
сид углерода) или с глобином (2|° Ро) и накапливаться в силу этого преимущественно в крови
пострадавших. Один и тот же элемент в зависимости от степени окисления связывается по-
разному: ионы, содержащие Cr (VI), — исключительно с эритроцитами, а ионы Сг34, неспособ-
ны проникать через клеточные мембраны. Органические соединения ртути (например, метил-
ртуть) в основном связываются с эритроцитами, а ионы ртути переносятся преимущественно
альбумином плазмы. За перенос цинка конкурируют эритроциты, а также специфические и
неспецифические белки-переносчики (см. гл. 8.5). Газы и пары могут растворяться в плазме.

Большинство токсикантов переносятся белками плазмы. Плазма крови человека содержит
около 75 мг/мл белка (см. гл. 2.4.3) и представлена альбуминами (35—55 мг/мл), глобулинами
(иммуноглобулинами), белками свертывающей системы крови, белками системы комплемента,


ингибиторами протеолиза, липо- и гликопротеинами (0,9 мг/мл). Белки плазмы имеют общую
поверхность площадью 600—800 км2, способную абсорбировать токсиканты.

Альбумин обладает уникальной способностью связывать многие низкомолекулярные ток-
сиканты. Молекулярная масса альбумина около 66 000 Д, альбумин содержит 585 остатков
аминокислот, третичная структура белка поддерживается 17 дисульфидными связями, при
рН 7,4 находится преимущественно в анионной форме. Молекулы альбумина содержат около
109 катионных и 120 анионных участков для связывания ионов. Альбумин переносит, напри-
мер, ионизированные формы таких соединений, как динитро- и ортокреозолы, нитро- и гало-
генопроизводные ароматических углеводородов, барбитураты, витамин С, гистамин и многих
других соединений разных классов. Большинство попавших в кровь веществ фиксируется на
альбуминах независимо от того, являются они нейтральными, кислыми или основными соеди-
нениями.


На альбумине человека выделяют несколько связывающих участков (их число точно не ус-
тановлено, предполагают более 6). Центры связывания (табл. 4-12) отличаются друг от друга
сродством к веществам с различными рКа, механизмами взаимодействия с токсикантами, кон-
стантами устойчивости (нестойкости) комплекса белок—токсикант. Вещества, связывающиеся
с одним и тем же участком, могут конкурентно (согласно закону действующих масс) вытеснять
другие, что приводит к изменению их концентрации в плазме крови.

Достаточно часто встречается гипоальбуминемия, которая нарушает или изменяет транс-
порт токсикантов.

Молекулы а,-, а,-, р,-, (32-, у-глобулина переносят малые молекулы соединений (витамины
А, В|2 D, Е, К, стероидные гормоны и др.), ионы некоторых металлов (медь, цинк и железо)
и коллоидные частицы.

Липопротеины плазмы переносят липофильные токсиканты, такие, как полихлорирован-
ные дифенилы ПХБ (см. гл. 10). Гликопротеины связывают молекулы, обладающие свойства-
ми слабых оснований.

Органические кислоты (молочная, глутаминовая, лимонная) образуют комплексы с некото-
рыми токсикантами (например, катионами щелочно- и редкоземельных элементов), имеющи-
ми высокую степень диффузии.

Другие белки плазмы — трансферрин, металлотионин, церулоплазмин конкурируют с органичес-
кими кислотами за перенос катионов, образуя прочные специфические комплексы (см. гл. 8.5).

В зависимости от степени сосудистой (кровяной) перфузии организм человека можно раз-
делить на следующие компартменты в нисходящем порядке:

• внутренние органы, включая мозг (75% общего объема крови);

• кожа и мышцы;


• жировые ткани;

• соединительные ткани и кости (около 1% общего объема крови).

Хорошо перфузируемые внутренние органы обычно получают наивысшую концентрацию
токсикантов за короткое время. Поступление токсикантов в ткани с пониженной перфузией
происходит гораздо медленнее, однако степень их удерживания выше и период пребывания
(аккумуляция) более продолжительный.


В табл. 4-13 приведены особенности кровоснабжения различных органов и суммарная пло-
щадь их капиллярного русла.

Важнейшую роль в межклеточном распределении токсикантов играет содержание влаги,
липидов и белков в клетках различных тканей и органов. Указанный выше порядок ком-
партментов также довольно точно отражает содержание влаги в клетках этих компартментов.
Гидрофильные токсиканты более активно распределяются в жидкостях и клетках организма с
высоким содержанием влаги, а липофильные токсиканты — в клетках с повышенным содержа-
нием липидов (жировые ткани). Токсиканты из крови попадают в органы, богато снабжаемые
кровью, а затем они перераспределяются в соответствии с другими свойствами тканей, на-
пример наличием специальных механизмов захвата веществ, высоким содержанием структур,
связывающих ксенобиотик, или соотношением жира и воды в органе или ткани. Конечное
распределение токсикантов органической природы, длительно сохраняющихся в организме, не
зависит от особенностей кровоснабжения органов.

Высокомолекулярное водорастворимое вещество белковой природы (см. гл. 11), циркули-
рующее в крови, не диффундирует в ткани, если размер его молекулы превышает диаметр пор
стенки капилляров. Такое же — исключительно внутрисосудистое — распределение характерно
для комплексов низкомолекулярных веществ с белками плазмы крови. Процесс комплексооб-
разования токсиканта с белком подчиняется глобальному закону химии — закону действующих
масс. Поэтому по мере диффузии несвязанных молекул токсиканта происходит диссоциация
белковых комплексов до тех пор, пока концентрация свободного токсиканта не достигнет рав-
новесных значений во внутри- и внесосудистом пространстве.

Водорастворимые токсиканты, которые связываются с альбуминами и кислыми гликопроте-
инами, попадают в клетки лишь через поры клеточных мембран, диаметр которых значительно
меньше пор стенок капилляров (см. табл. 4-11). На способность веществ проникать через кле-
точные мембраны влияет величина рК,. Если изменяется кислотность плазмы крови (при ряде
заболеваний наблюдается алкалоз или ацидоз), то меняются соотношение ионизированной и не-
ионизированной форм молекул токсиканта и характер их распределения по тканям и органам.

Среди водорастворимых веществ есть и такие, которые проходят через стенки капилля-
ров, но не проникают внутрь клеток, накапливаясь в экстрацеллюлярном пространстве тканей
(сульфаты, тиоцианаты и др.).

Токсиканты, хорошо растворяющиеся в липидах, легко проникают не только через гисто-
гематические барьеры, но и через клеточные мембраны, попадают внутрь клеток и накапли-
ваются в жировой ткани (15—20% массы тела, у тучных людей 50% и более) и тканях, богатых
липидами (ЦНС), например пестициды, галогенопроизводные алифатических и ароматических
углеводородов и др. (см. гл. 7 и 8). Некоторые экополлютанты (см. гл. 10 ) и пестициды (ДДТ) —
практически нерастворимые в воде вещества — накапливаются в жирах, концентрация их в
крови незначительная, однако при снижении содержания жира в организме такие вещества
поступают из депо в кровь и оказывают токсическое действие.


Депонирование токсикантов (соединения свинца, кадмия, стронция, фтора и др.) возможно
в костной ткани (см. гл. 8) и связано с участием кристаллов гидроксиапатита и внеклеточной
жидкости, омывающей ее.

Депонирование — разновидность распределения токсикантов в организме, при котором про-
исходят его накопление и удерживание в определенном органе или ткани в течение некоторого
времени (от нескольких суток до многих лет) при относительно одинаковой концентрации.
Депонирование связано с высоким химическим сродством токсиканта к определенным эндо-
лигандам (химическим соединениям), содержащимся в депонирующей ткани, и/или высокой
липофильностью токсиканта.

Накопление токсиканта в конкретном компартменте обычно имеет временный характер, что
связано с различием между скоростью абсорбции и элиминации токсиканта. Нередко накоплению
токсиканта в ткани сопутствует его перераспределение в другие ткани, что часто определяется
функциональным состоянием органов, гормональным или микроэлементным дисбалансом, обес-
печенностью организма витаминами, приемом лекарственных средств и другими причинами.


Токсиканты, существующие в плазме крови в виде молекул, ионов, коллоидов, можно раз-
делить на несколько групп в соответствии с их преимущественным удерживанием и накопле-
нием в конкретном компартменте (табл. 4-14).

Барьерные функции — физиологические механизмы, которые обеспечивают защиту ор-
ганизма и отдельных его частей от изменений окружающей среды и сохранение необхо-
димого для нормальной жизнедеятельности постоянства состава, физико-химических и
биологических свойств внутренней среды (кровь, лимфа, тканевая жидкость). Например, про-
никновение в ЦНС водорастворимых ионизированных веществ крайне затруднено, что обус-
ловлено особенностями строения гистогематического барьера между кровью и тканью мозга —
гематоэнцефалического барьера и барьера, отделяющего цереброспинальную жидкость от кро-
вяного русла, — гематоликворного барьера.

Внутренние барьеры получили название тканевых, гематопаренхиматозных, сосудисто-тка-
невых и т.д. Наиболее распространен термин «гистогематический барьер». Особенностью гис-
тогематического барьера является его избирательная проницаемость. Большое значение для
жизнедеятельности организма имеют специализированные барьеры. К ним относят гематоэн-


цефалический барьер (между кровью и ЦНС), гематоофтальмический барьер (между кровью
и внутриглазной жидкостью), гематолабиринтный барьер (между кровью и эндолимфой лаби-
ринта), барьер между кровью и половыми железами. К гистогематическим барьерам относят
также барьеры между кровью и жидкими средами организма (цереброспинальной жидкостью,
лимфой, плевральной и синовиальной жидкостью) — так называемый гематоликворный, гема-
толимфатический, гематоплевральный, гематосиновиальный барьеры. Барьерными свойствами
обладает плацента.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — барьер между кровью и мозгом (blood-brain barrier —
bbb). Капилляры мозга в отличие от всех других капилляров, имеют значительно меньший эф-
фективный радиус пор. Клетки эпителия в капиллярах плотно прилегают друг к другу. Мозг как
центральный орган охраняется особенно тщательно от проникновения большинства соедине-
ний. У питательных веществ, которые должны попасть в мозг (аминокислоты, пурины, глюкоза
и т.п.) есть специальные переносчики через мембраны эпителиальных клеток капилляров.

В табл. 4-15 приведена характеристика специализированных барьерных механизмов, пре-
пятствующих проникновению токсикантов в определенные ткани и органы.


Экзокринные железы. Токсиканты поступают в клетки желез путем диффузии через биологи-
ческие липидные пористые мембраны. Кислотность секрета желез отличается от кислотности
плазмы крови, например рН слюны и грудного молока ниже рН крови. Для этанола соотно-
шение содержания в грудном молоке и крови больше 1. Использование секретов экзокринных
желез в качестве биологического объекта для химико-токсикологического анализа (см. гл. 5)
объясняется прямой зависимостью между содержанием токсикантов в крови и секрете желез.



Токсикокинетические процессы находятся под генетическим контролем. В геноме человека
от 500 до 1200 различных генов ответственны за процессы биотрансформации. Индивидуаль-
ные генетические различия между людьми являются серьезным фактором, который следует
учитывать при интерпретации результатов химико-токсикологического анализа. Например,
оценивая концентрацию дигоксина в крови при подозрении на интоксикацию сердечными
гликозидами, следует иметь ввиду, что концентрация дигоксина достоверно выше у пациентов
с генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ, и это связано с
наличием полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, экспрессирующего Р-гликопротеин.


Итак, липофильные токсиканты, проникнув в энтероциты, могут вновь «выбрасываться» в
просвет кишечника Р-гликопротеином. В энтероцитах, а затем и в гепатоцитах липофильные
токсиканты подвергаются биотрансформации до гидрофильных метаболитов, которые либо
попадают в системный кровоток, либо активно секретируются в желчь транспортерами орга-



нических анионов и катионов. Находясь в гепатоцитах, не успевшие метаболизироваться липо-
фильные лекарственные средства также способны активно секретироваться в желчь с помощью
Р-гликопротеина. Проникновение в ткани липофильных токсикантов затруднено функциони-
рованием Р-гликопротеина эндотелиоцитов кровеносных сосудов. Неметаболизировавшиеся
липофильные вещества способны активно секретироваться Р-гликопротеином в проксималь-
ных почечных канальцах в мочу.


БИОТРАНСФОРМАЦИЯ




209554824.html
210554824.html
211554824.html
212554824.html
213554824.html
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
Учебная работа
    PR.RU™